2022年4月29日，首款三代ALK-TKI洛拉替尼经国家药品监督管理局（NMPA）批准于国内上市。近年来，针对“钻石靶点”ALK，国内已陆续上市6款靶向药物，为临床应用带来多种选择，如何合理制定ALK-TKI的序贯用药方案已成为非小细胞肺癌（NSCLC）领域医生与研究者所关注的话题。本期分享一例一线使用洛拉替尼治疗随访超过50个月依然未进展的晚期ALK阳性NSCLC患者病例，该患者入组洛拉替尼Ⅲ期临床试验并持续受益。随着洛拉替尼被纳入国家医保目录并于今年3月1日正式执行，大大减轻了此类患者的用药负担，开启ALK3.0全面可及新时代。在此，【肿瘤资讯】特别邀请吉林省肿瘤医院程颖教授作出精彩点评。 吉林省癌症中心主任 病例分享 基本信息
一级教授，国家临床重点专科学科带头人
博士研究生导师，博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
男，63岁。2018年8月首次入院，主诉咳嗽咳痰带血1月，既往高血压病史14年。吸烟史20年，2-3支/日。母亲有肺癌病史，无其他家族性遗传病史。
体格检查
神清，浅表淋巴结未触及明显肿大。胸廓对称，无畸形，双肺听诊呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。
辅助检查
2018年8月13日行胸腹部CT：1. 右肺占位，考虑符合肺癌改变。2. 左肺下叶脊柱旁占位，不除外恶性。3. 双肺少许炎性索条。4. 纵隔内、右侧心膈角区，右侧内乳区多发肿大淋巴结。5. 右侧胸膜局限性增厚。6. 肝右叶后上段血管瘤。7. 不除外胆囊结石。8. 考虑胰腺局部囊性病变。9. 左肾囊肿。10. 前列腺钙化点。11. 考虑右侧股骨骨折。
2018年8月13日行骨扫描检查：右侧股骨代谢异常活跃。行颅脑MR：考虑脑内多发腔隙性脑梗塞。
2018年8月14日行彩超：心包腔、双侧胸腔、腹腔未见明显积液。
2018年8月16日行股骨MR：右侧股骨大、小转子间异常信号影，考虑转移瘤。其他辅助检查：血常规基本正常。血生化基本正常。肿瘤指标 CEA：4.65ng/ml。肝炎、HIV阴性。心肺功能正常。
病理检查
2018年8月2日行右侧胸膜穿刺活检：送检纤维组织内见异型细胞巢，考虑为癌。免疫组化结果：腺癌，结合免疫组化考虑肺来源可能性大。CK+，Vim+，Ki67 5%+，CR-，D2-40-，TTF-1+，CK7+，CK20-，Villin-，WT-1-，ALK（Ventana）：阳性。
临床诊断
右肺腺癌（cT2aN2M1c）IVB期、纵隔淋巴结转移、左肺转移、右侧胸膜转移、右侧股骨转移、右侧心膈角区淋巴结转移、右侧内乳区淋巴结转移。
一线治疗
2018年8月国内一线ALK阳性NSCLC标准治疗方案为克唑替尼，考虑患者经济情况与临床受益，推荐入组“比较洛拉替尼单药治疗和克唑替尼单药治疗用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的Ⅲ期、随机、开放性研究”，于2018年8月17日起行口服洛拉替尼（100mg口服 qd）至今，一线治疗最佳疗效为PR。2022年12月28日患者因新冠病毒感染出现乏力、发热暂停用药，2023年2月4日自测新冠病毒抗原阴性，感染相关症状缓解，再次口服原剂量洛拉替尼至今，目前疗效评估仍为PR。患者状态良好，轻度乏力，无咳嗽、咳痰，无呼吸困难。
不良反应评估
整体耐受良好，服药过程中曾出现3级高甘油三酯血症，口服匹伐他汀后恢复至1级，并出现1级蛋白尿、1级皮疹、1级血小板计数降低。
患者3次复查CT对比基线状态
表：患者3次复查对比基线状态病灶大小对比
专家点评
吉林省肿瘤医院 程颖教授
ALK一线用药选择多样，患者受益是最关键因素
ALK突变在NSCLC中约占5%-7%，因其在靶向治疗后可获得更好的疗效和更长的生存期，所以ALK也是公认的“钻石突变”。从一代ALK-TKI克唑替尼的问世到目前 “三代同堂”，ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期被不断刷新。从PFS获益来看，一代TKI克唑替尼的mPFS为一年左右；二代TKI将mPFS延长到平均25个月左右[1]，其中阿来替尼的疗效最为突出，ALEX研究中PFS HR值为0.43，研究者评估的中位PFS达到了34.8个月，在J-ALEX和ALESIA中HR值均达到0.37,进一步扩大了ALK-TKI的生存获益优势；国产二代ALK-TKI恩沙替尼的eXALT3研究中IRC评估mPFS为31.3个月，进一步重塑了我国ALK阳性NSCLC的一线治疗格局。此后，三代ALK-TKI洛拉替尼再次让我们看到了ALK-TKI的巨大潜力，在洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗的III期研究——CROWN研究中，超3年随访(36.7个月)时洛拉替尼与克唑替尼的BICR mPFS分别为NR和9.3个月，HR达到了0.27（95%CI 0.184-0.388）的历史最低值，研究者评估的mPFS分别为NR和9.1个月，HR值更是降低到0.19，创造了迄今为止ALK-TKI最佳的mPFS获益数据，洛拉替尼也成为首个3年mPFS率超过60%的ALK-TKI，63.5%的3年mPFS率较克唑替尼（18.9%）提高至3倍多，在数值上也高于以往阿来替尼（46.4%）、恩沙替尼（48.7%）和布格替尼（43%）。此外，在随访36.7个月时洛拉替尼的中位PFS仍未达到，提示该药的mPFS有进一步增加的趋势，究竟最终能够达到多久的mPFS，我们非常期待。我们中心的这例患者非常幸运的参加了CROWN研究，应用洛拉替尼至今PFS已经达到了54个月，在第一次疗效评价时就达到了PR，病灶缩小了57%，在2023年2月最近一次疗效评价时，病灶仍在持续缩小中，较基线比较已经缩小了76%，这在传统晚期肺癌治疗中是不可想象的，卓越数据也给临床医生和患者临床用药选择方面给予了更大的信心。
一代二代各有优劣，血脑屏障与耐药突变是关键
随着三代ALK-TKI洛拉替尼于2022年4月29日在中国获批上市，真正开启了中国ALK阳性NSCLC患者一线治疗“3+X”的时代，临床用药选择越来越丰富，一代、二代、三代ALK-TKI如何选择，如何延缓和克服耐药，如何使患者的临床获益最大化是目前临床医生广泛思考和讨论的话题。相较于其他基因突变，ALK突变患者更易出现脑转移，且随着疾病进展脑转移比例显著增加，从现有的临床数据来看，一代TKI克唑替尼难以穿透血脑屏障，对颅内病灶控制效果欠佳，患者易出现颅脑进展[2]；二代ALK-TKI虽然具有较好的颅脑穿透能力，但由于抗ALK耐药突变不够广泛，后续可能因继发性耐药突变导致疾病进展，即使根据突变位点选择另一款二代ALK-TKI序贯使用，患者受益仍比较有限。三代ALK-TKI洛拉替尼的化学结构为紧凑的大环酰胺结构，与ATP口袋的结合位点更深、结合更强，结构柔性可折叠，增加接触面积，结合位点更全面，可增强抗肿瘤和抗耐药活性；大环酰胺基团可优化亲脂性，不受P-gp和BCRP介导的药物外排作用影响，且分子量更小（一、二代＞450，洛拉替尼406），可增加CNS穿透性，因此，洛拉替尼对颅内转移灶可起到治疗和预防的双重作用，CROWN研究中BICR评估的数据显示，在基线有脑转移的患者中，HR为0.21，疾病进展或死亡风险降低79%；对于基线可测量脑转移患者，洛拉替尼显著提高颅内ORR达83.3%，CR超过70%。基线无脑转移的患者，洛拉替尼3年无颅内进展率高达99.1%，也是目前唯一使患者颅内进展风险降低90%以上的ALK-TKI，实现了对于ALK阳性NSCLC患者的全面而深入的脑保护。本例患者在初次诊断时没有脑转移，在用药54个月以后进行全身系统评估，仍没有出现脑转移，也进一步证实了洛拉替尼的“脑部保护、预防”作用。
三代ALK-TKI洛拉替尼在临床试验和临床实践中不仅展现出了更长的PFS，也展示出较二代TKIs更强的血脑屏障穿透能力[3,4]。此外，在克服耐药方面洛拉替尼也有更加优异的表现，一线应用可有效预防ALK靶点耐药突变（如C1156Y、I1171N/S/T、L1196M、G1202R、G1269A等）[5]。对于已经接受一代或二代ALK-TKI治疗的NSCLC继发耐药患者，洛拉替尼也可以带来持续的临床获益。但序贯治疗使用洛拉替尼，其耐药模式也是目前临床需要进一步探索解决的问题。第四代ALK抑制剂TPX-0131、NVL-655正在研发中，对于多种ALK复合突变具有较高敏感性，目前正在积极探索中。
同时，洛拉替尼不良反应可管理，CROWN研究数据显示因不良反应的停药率、减量发生率低，常见的不良反应包括高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病变和认知障碍，但对治疗影响小，因不良事件导致停药发生率仅为7.4% [6]。本病例的患者在口服洛拉替尼后整体耐受性较好，曾出现过3级高脂血症，给予降脂治疗后降至1级，此外还曾出现过1级蛋白尿、1级皮疹、1级血小板计数降低，给予对症治疗后缓解，未出现非预期的不良事件，整体安全性和耐受性较好。
洛拉替尼于本案例中已经使患者获得了54个月的无疾病进展(目前依然未进展)，展示了洛拉替尼一线使用的超长 PFS 优势，也在临床医生用药选择上给予了更多的信心。在 ALK 阳性 NSCLC患者迎来更长期生存的现状下，治疗费用成为临床需要考虑的重要因素，洛拉替尼在获批不到一年内就加速准入国家医保药品目录并于3月1日已经执行，大幅度减轻了患者的经济负担，无疑为更多患者带来新的治疗希望。总之，洛拉替尼兼具疗效和经济性，开创 ALK 3.0 全面可及的治疗新格局，期待其更多地应用于临床，为患者带来更佳临床获益。
[1] Golding B, Luu A, Jones R, et al. The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Mol Cancer, 2018, 17(1): 52.
[2] Gainor JF，Dardaei L，Yoda S，et al． Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-Rearranged lung cancer[J].Cancer Discov，2016，6(10) : 1118-1133.
Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2010, 363(18): 1693-1703.
[3] Cancer Discov. 2016 October ; 6(10): 1118–1133.
[4] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.
